ВИЧ-инфекция: патогенез и патологоанатомическая картина

Патогенез и патологоанатомическая картина ВИЧ-инфекции.

а) конкретный вирус взаимодействует только с опре­деленными рецепторами; 

б) на клетке могут быть рецепторы для различных типов вирусов; 

в) рецепторы для определенно­го вируса могут быть на клетках различных типов. Рецепторную функцию выполняют различные структуры (лиганды): бел­ки, липиды, углеводные компоненты белков и липидов. Эти лиганды находятся на плазматической мембране и несут важ­нейшие функции жизнеобеспечения клетки — проникновение в нее гормонов, питательных веществ, а также факторов рос­та, регуляции и т.п. Вирус как бы использует эти рецепторы в своих целях.

    Рецепторы независимо от их биохимического строения име­ют общую структурную характеристику. Они состоят из 3 уча­стков: первый расположен вне клетки; второй — внутримембранно и третий погружен в цитоплазму.

Рецептором для ВИЧ является дифференцировочный антиген CD4 — аббревиатура от Cell Differention antigen, по своему строению имеющий гомологии с определенными уча­стками иммуноглобулинов. Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gpl20, что определяет тропность ВИЧ. Расположенный на мембране иммунокомпетентных клеток Т-хелперов рецептор CD4 выполняет функцию распознавания (в комплексе с белками HLA П класса) антигенов. Фиксация вируса через gpl20 ВИЧ-1 (или gpl05 в случае инфицирования ВИЧ-2) с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует ос­новную функцию этих иммунокомпетентных клеток — воспри­ятие сигналов от антигенпрезентирующих клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели этих иммуно­компетентных клеток, выпадению функции, ими выполняемой, что и определяет развитие иммунодефицита.

Т-лимфоциты с хелперным фенотипом — это не единственные клетки со встроенным в мембрану антигеном CD4. Не менее 40 % моноцитов периферической крови и некоторые; клетки, представляющие антиген в лимфатических узлах, коже и других органах, а также примерно 5 % всех В-клеток организма несут CD4 и могут быть инфицированы HIV.

В последние годы все большее внимание привлекают корецепторы и особенно к хемокинам (хемокины — полипепти­ды, вызывающие движение клеток в определенном направле­нии). У человека выделено около 40 подобных белков, некото­рые из них используются вирусом иммунодефицита в качестве корецептора, с помощью которого вирус проникает внутрь клетки. Особый интерес представляет рецептор CCR5, распо­ложенный на активированных моноцитах.

В 1996 г. было установлено, что люди, не имеющие рецеп­тора CCR5 на моноцитах, могут быть невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции, так как именно этот рецептор совместно с CD4 определяет способность ВИЧ прикрепляться к клеткам человека, а затем проникать в них с последующим разруше­нием клеток и развитием синдрома иммунодефицита. Много­численными наблюдениями было показано, что длительно контактирующие с ВИЧ-инфицированными и при этом не за­ражающиеся люди имеют мутации в гене, кодирующем рецеп­тор CCR5, поэтому мононуклеары у них оказались высокоре­зистентными к ВИЧ.

Проникнув в CD4⁺- клетки, ВИЧ начинает регшикацию; при этом чем активнее СD4⁺- клетки, тем выше процесс репродук­ции вируса. Следовательно, все регуляторы, активирующие С04⁺-клетки, обеспечивают увеличение репликации вируса. К таким регуляторам относятся фактор некроза опухолей (ФНО) фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов, ИЛ-6.

К негативным регуляторам, тормозящим репликацию ви­руса, относятся ИФ, трансформирующий фактор роста. Так, установлено, что ФНО-а активирует транскрипцию провирусной ДНК ВИЧ-1 в хронически инфицированных Т-клетках и макрофагах. Моноциты продуцируют ФНО-а и не только ин­дуцируют экспрессию ВИЧ-инфицированными клетками, но и стимулируют активацию латентного провируса ВИЧ. Синх­ронно с ФНО-а действуют ИЛ-6 и фактор, стимулирующий колонии гранулоцитов/макрофагов.

Выделено два типа С04⁺-клеток: Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2. Т-хелперы 1 продуцируют цитокины, стимулирующие кле­точный иммунитет, а Т-хелперы 2 — цитокины, усиливающие антителогенез. Соотношение Т-хелперы 1 и Т-хелперы 2 взве­шенно и конкурентно, суперэкспрессия цитокинов одного типа клеток приводит к супрессии другого. У больных ВИЧ-инфек­цией отмечается угнетение Т-хелперов 1, что обусловливает вирусную патологию и онкогенез.

Жизненный цикл ВИЧ после проникновения в организм носит последовательный характер: связывание вириона с по­верхностью клетки, слияние мембран вириона и клетки, про­никновение вируса внутрь клетки, высвобождение нуклеотида и геномной РНК вируса, интеграция генома вируса в геном инфицированной клетки, латентная фаза, фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая транскрип­ция белков вируса, наработка всех компонентов вируса с фор­мированием новых вирионов и их высвобождением из клетки; влекущим за собой гибель клетки-мишени. В патологический процесс вовлекаются в первую очередь и в большей степени CD4⁺-лимфоциты, моноциты крови, макрофаги тканей, ден­дритные клетки крови, лимфатических узлов, селезенки, кожи, альвеолярных и интерстициальных макрофагов легких, микроглия и другие клетки нервной системы, имеющие CD4-рецепторы. Отмечается поражение В- и О-лимфоцитов, ретикуляр­ных клеток, эпителиальных клеток кишечника, клеток Лангерганса, причем последние инфицируются даже легче, чем CD4-лимфоциты. Именно клеткам Лангерганса придается большое значение в распространении ВИЧ по организму, так как ви­рус в них сохраняется длительное время, иногда годы.

Если на СD4-лимфоциты вирус оказывает цитопатическое действие с лизисом клетки или слиянием в синцитий, то в моноцитах/макрофагах ВИЧ реплицируется с умеренной ин­тенсивностью; вирионы оформляются в округлые частицы еще в цитоплазме клетки и при выходе из нее не оказывают цитонекротического действия. Тем не менее моноциты/макрофаги претерпевают значительные ультраструктурные изменения.

При инфекционном процессе, когда возбудитель находится в геноме клетки в виде ДНК-провируса, его можно обнару­жить лишь такими методами, как полимеразная цепная реак­ция (ПЦР), гибридизация нуклеиновых кислот со специфичес­кими зондами.

Выявлен ряд факторов, активирующих экспрессию генов ВИЧ. К ним относятся факторы, активирующие Т-лимфоциты: специфические антигены (например, вирусы группы Herpes), неспецифические антигены (например, митогены типа фитогемагглютинина), цитокины (ФНО, некоторые интерлейкины, гамма-интерферон), бактериальные иммуномодуляторы (монофосфат липида из сальмонелл). К активаторам экспрес­сии ВИЧ относятся глюкокортикостероидные гормоны, в ча­стности дексаметазон и гидрокортизон, ультрафиолетовое об­лучение, перекись водорода, свободные кислородные радика­лы. Активирует инфекционный процесс и беременность.

Довольно сложен механизм репликации вируса в инфици­рованной клетке. Известно, что в цитоплазме информация с вирусной РНК посредством обратной транскриптазы (ревертазы) переписывается на ДНК клетки. Первоначально образу­ется однонитевая структура, затем та же обратная транскриптаза обеспечивает образование второй нити, а линейная про­межуточная форма ДНК вируса транспортируется в ядро, где с помощью фермента интегразы интегрирует с ДНК клетки, превращаясь в ДНК-провирус.

Очень важный этап патогенеза болезни — сборка вирусных частиц и выход нового потомства вируса из инфицированной клетки. Сборка происходит на плазматической мембране лим­фоцита, куда поступают все компоненты вирусной частицы, в том числе и белки-предшественники. Завершается процесс почкованием вирусных частиц с клеточной поверхности. От­личительной чертой ВИЧ является взрывной характер процес­сов активации транскрипции, синтеза белков-предшественни­ков, сборки вирионов и их почкования.

Ключевой вопрос патогенеза ВИЧ-инфекции — механизм иммунного повреждения. Установлено, что в составе белков gpl20, главного комплекса гистосовместимости (HLA) класса II и CD-рецепторов, имеются сходные участки, что опреде­ляет перекрестное реагирование антител, образующихся к ВИЧ, с этими структурами. Например, происходит блокада коопе­рации СD4⁺-лимфоцитов и HLA II. Антитела к gpl20 ВИЧ реагируют с CD4, обусловливая неадекватную стимуляцию СD4⁺-клеток. На всех ядросодержащих клетках имеются анти­гены HLA I. Вирус нарушает синтез этих антигенов, участвую­щих в распознавании СD8-лимфоцитами (Т-супрессорами) зараженных вирусом клеток, что тормозит процесс лизиса ин­фицированных клеток.

Взаимодействие gpl20 ВИЧ-1 с мембраной СD4-лимфоцитов к программированной клеточной гибели — апоптозу зре­лых СD4-лимфоцитов или СD34-гемопоэтических клеток-пред­шественников даже без их инфицирования вирусом.

Формирование иммунодефицита при ВИЧ-инфекции не ограничивается только поражением лимфоцитов с СD4-фенотипом. Так, нарушение синтеза белков HLA I ведет к ингибиро-ванию функции лимфоцитов с СD8-фенотипа, т.е. Т-супрессо-ров. Белок вируса р15 оказывает супрессивное действие на про­дукцию Т-клетками ИЛ-2 и у-интерферона. Все это патогенети­чески определяет характерную для ВИЧ-инфекции СПИД-ассоциированную вирусную, в том числе онкопатологию.  Наряду с поражением иммунной системы в патологический процесс вовлекается кроветворная ткань. Поэтому для заболе­вания характерны лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Уг­нетается функциональная активность гранулоцитов.

Таким образом, поражение иммунной системы при ВИЧ-инфекции носит системный характер, проявляясь глубокой супрессией Т- и В-звеньев клеточного иммунитета. В ходе раз­вития ВИЧ-инфекции наблюдаются закономерные изменения гиперчувствительности немедленного и замедленного типа, гуморального иммунитета и факторов неспецифической защи­ты, функциональной активности лимфоцитов и моноцитов/ макрофагов. Нарастает уровень сывороточных иммуноглобули­нов, циркулирующих иммунных комплексов, продуктов ката­болизма клеточных рецепторов (Р-белки).

Происходят характерные изменения нуклеиновых кислот иммунокомпетентных кле­ток и активности в них ферментов основных обменных цик­лов. Наряду с дефицитом С04⁺-лимфоцитов в динамике бо­лезни нарастает функциональная недостаточность CD8⁺-лим­фоцитов, NK-клеток, нейтрофилов.

Нарушение иммунного статуса клинически проявляется ин­фекционным, аллергическим, аутоиммунным и лимфопролиферативным синдромами иммунологической недостаточности, синдромом, свойственным болезни иммунных комплексов. Все это определяет клиничесскую картину ВИЧ-инфекции.

Патогенез ВИЧ-инфекции носит фазовый характер. В нем условно можно выделить 6 стадий: 

инкубационный период, или первичная латентная серонегативная стадия, продолжительностью до 3 мес и более; 

1-я стадия — выраженной вирусной; репродукции и первичного иммунного ответа — серопозитивная, продолжительностью до 6—12 мес; 

2-я стадия — гиперреактивности гуморального иммутитета, продолжительностью до 3—5 лет; 

3-я стадия — компенсированного иммунодефицита (число Т-лимфоцитов не менее 400 в 1 мкл, Т4:Т8 не менее 0,6); 

4-я стадия — выраженного угнетения клеточного имму­нитета и начала декомпенсации гуморального иммунитета с угасанием 3 из 4 кожно-аллергических реакций; 

5-я стадия — полное отсутствие реакций гиперчувствительности замедлен­ного типа и развитие локальных оппортунистических инфек­ций; 

6-я стадия — терминальная — с глубокими нарушения­ми клеточного и гуморального иммунитета и генерализованными оппортунистическими инфекциями. 

Первые 4 стадии патогенеза условно называют пре-СПИД, остальные - СПИД.